?

Log in

Previous Entry | Next Entry

Ссылка пойдёт в раздел медицинского проекта "О лекарствах".



superhimik пишет
Аспирин для психиатрии. Часть 4. Пирожки и подзатыльники.

Предыдущая часть.
Грандиозный переворот, который произвёл хлорпромазин в лечении психозов, не мог остаться незамеченным научной общественностью.
Дело пахло Нобелевской премией. Но вот незадача - кому её вручать? Шарпантье, который первым синтезировал хлорпромазин? Курвуазье,которая первой изучила его фармакологические эффекты, в том числе влияние на центральную нервную систему? Лабори, показавшему его эффективность впсихиатрической практике? Дели и Деникеру, которые установили уникальный характер его антипсихотического эффекта?
Если вы помните, из тех учёных, кто работал с таксолом, Нобелевскую премию получила лишь Хорвиц, открывшая механизм действия лекарства. Мне действительнотрудно судить, насколько это было справедливо, но бесспорно одно: её открытие вызвало сильный всплеск активности в научной среде. Однаков 50-ых - начале 60-ых о природе психических нарушений было известно настолько мало, что говорить о том, кто из выше перечисленных "пустил" по воде большекругов, сложно. Практически все психиатрические препараты разных классов первого поколения были открыты вне всякой связи c нейрофизиологическими и нейрохимическими исследованиями.

Препараты очень часто делят на несколько поколений. Как правило, самые старые препараты первого поколения имеют много побочных эффектовили недостаточно эффективны. Они часто действуют на несколько мишеней (т.е. не слишком избирательны) и потому находятприменение в различных отраслях медицины. Препараты следующих поколений более эффективны и более безопасны, но иногда имеют узкий спектр действия, т.е. помогают при небольшом числе заболеваний.

Обычно для изучения отклика на то или иное научное действо выясняют, как часто на него ссылаются в своих работах другие, т.е. изучаютцитируемость публикации и соответственно её авторов. Тот, на кого ссылаются больше, и внёс больший вклад. Это не такой уж субъективный метод, хотя и онне лишён недостатков. Однако я сомневаюсь, что подобное исследование могло быть проведено в те времена.
Первенство захватили 2 противоборствующие группировки. Одна - из Val-de-Grâce во главе с Лабори, а вторая - из Святой Анны во главе с Деле. Ни одна изгруппировок не хотела ссылаться на работы другой и обе были достойны самой высокой награды. Лабори первым опубликовал свои результаты, но зато работыДеле и Деникера отличались большей тщательностью.
Обе группировки зарабатывали очки выступлениями на всевозможных научных конференциях и конгрессах. Апогея борьба достигла в 1957 году, когда и Лабори, и Деникер получили престижную американскую премию Ласкера. Однако Деле, который был иностранным членом Шведской Королевской академиинаук, блокировал присуждение Нобелевской премии Лабори. В итоге, дабы не создавать смуту среди французских учёных, было решено не присуждать Нобелевскуюпремию никому из противоборствующих групп, и она досталась Бове, с которого собственно и началась опупея эпопея хлорпромазина.
Помимо борьбы за международное признание среди "крёстных отцов" хлорпромазина, шла борьба за этот препарат в госпиталях и больницах.
Во-первых, как уже было упомянуто, помимо антипсихотического действия хлорпромазин блокирует адренорецепторы, понижая давление, и оказывает сильноеседативное (успокаивающее) действие. Это приводило к тому, что многие пациенты вынуждены были проводить много времени после его приёмав кровати, чтобы не упасть в обморок.
Во-вторых, очень быстро выяснилось, что хлорпромазин также оказывает местное раздражающее действие (т.е. при попадании на слизистыеоболочки и кожу, а также под кожу при инъекциях); его внутримышечные инъекции болезненны, а внутривенные могут вызвать повреждение вен. Случалось,медсёстры, занятые приготовлением растворов хлорпромазина и проведением инъекций, жаловались и даже отказывались с ним работать.
В-третьих, обнаружилось, что он может вызывать желтуху (к счастью, нетяжёлую) и очень редкое, но очень опасное смертельноеосложнение - агранулоцитоз, при котором в крови исчезают определённые разновидности лейкоцитов(белых кровяных телец), которые защищают нас от болезнетворных микроорганизмов.

Костный мозг в норме (слева) и при агранулоцитозе (справа). Обратите внимание на отсутствие в поражённом костном мозге предков будущих гранулоцитов. Источник http://m-l.com.ua/?aid=703

Может, какой-нибудь смельчак попробует подробно объяснить, почему хлорпромазин подавляет костный мозг?
Однако настоящей бедой стал побочный эффект хлорпромазина, который называют "экстрапирамидное расстройство", наблюдаемый у многих пациентов,принимающих так называемые типичные антипсихотические препараты, к которым относится хлорпромазин. Он проявляется двояко. Одной изразновидностей является акатизия - очень неприятное состояние (я его однажды испытал при приёме димедрола), когда человек не можетнаходится в одной и той же позе - надо постоянное двигаться, иначе будет очень плохо, возникает "неулёжчивость" и "неусидчивость". Мне, например,пришлось постоянно ходить из стороны в сторону, чтобы оставаться в более менее адекватном состоянии.
Часто возникает противоположное состояние, при котором наоборот совершать движения трудно.
К счастью, с помощью приёма определённых лекарств научились предотвращать или существенно смягчать экстрапирамидные расстройства.
Выше я перечислил лишь некоторые побочные эффекты хлорпромазина. Их на самом деле больше, хотя это совсем не означает, что все они разовьются. Кроме того,при должном наблюдении и выполнении необходимых анализов наступление некоторых (влияние на печень и кроветворение) можно заметить и принять мерыдля их устранения.
После того, как был синтезирован хлорпромазин и были изучены некоторые его эффекты, конкуренты Rhône-Poulenc начали думать, как обойти её патенты и сталисинтезировать похожие вещества в надежде получить другие эффективные антипсихотические препараты. Не спали и в самой Rhône-Poulenc. Появились десятки новыхпрепаратов: левомепромазин, трифтазин, этаперазин, тиоридазин, хлорпротиксен и другие.
Как и в случае антигистаминных препаратов, получение производных хлорпромазина напоминало игру в конструктор, когда к одному фрагментумолекулы по очереди присоединяли разные заместители.
Что интересного удалось сконструировать?
Удалось получить производные, которые, в отличие от хлорпромазина, оказывали на психику не общеугнетающее действие, а наоборот,стимулирующее. Препаратом этой группы является трифтазин. Однако эти средства также оказывают выраженное побочноедействие, нуждающееся в коррекции.
Были синтезированы производные фенотиазина, которые вызывают экстрапирамидные расстройства реже, чем хлорпромазин и трифтазин(например, тиоридазин), однако и антипсихотическое действие их не такое сильное.

Удалось проследить связь между структурой молекулы фенотиазинового нейролептика и его фармакологическими эффектами. Эта связь приведенав таблице.

Группа препаратовАнтипсихотическое действиеСедативное действиеЭкстрапирамидные расстройстваПримеры препаратов
С алифатической цепью при атоме азота++++++++Хлорпромазин
Остаток пиперазина в боковой цепи++++++++Трифтазин
Остаток пиперидина в боковой цепи+++++Тиоридазин

Тиоридазин (слева) и трифтазин. Выделены фрагменты пиперидина и пиперазина соответственно.



Одной из гипотез развития шизофрении, давней и самой рациональной, является дофаминовая гипотеза (хотя и она всего не объясняет).Дофамин (или допамин) - это вещество, которое передаёт в головном мозгу импульсы от одной нервной клетки к другой.Связь между клетками осуществляется, когда дофамин присоединяется к рецепторам, о которых я говорил в первой частиповествования.
Как оказалось, все антипсихотические препараты, применяемые для лечения шизофрении и сходных расстройств, связываются с одной из разновидностьютаких рецепторов (D2-рецепторы) и блокируют к ним доступ дофамина.

Распределение D2-рецепторов в головном мозгу. Источник: Philip Seeman//Science & Medicine. September/October 1995, p.28-37.

Это наблюдение, а также множество других предпосылок и привели к дофаминовой гипотезе шизофрении. Весьма приближённоеё можно сформулировать таким образом. У больных в определённых областях мозга наблюдается как повышенное число, так иповышенная чувствительность D2-рецепторов к дофамину. Чрезмерная активность нервных клеток этих участков мозга,которая регулируется дофамином, приводит к характерным симптомам шизофрении.
Более подробно о современном состоянии дофаминовой гипотезы шизофрении можно почитать тут (перевод на русский).

При произвольном движении тела или его частей (закручивание лампочки, прыжок через лужу и т.д.) мы концентрируемся лишь на основноммышечном усилии (поворот пальцев, отталкивание ноги). Но при этом совершается куча других движений, на которые человек не обращает внимания.С некоторой натяжкой можно сказать, что за эту дополнительную непроизвольную двигательную активность и поддержание тех или иных поз отвечаетэкстрапирамидная система - определённая совокупность структур головного мозга, которая лежит вне его корыи посылает импульсы к тем или иным мышцам.
Как оказалось, в экстрапирамидной системе нервные клетки также сообщаются посредством дофамина. Блокирование дофаминовых рецепторов в этой зоне вызываетте неприятные, а порой и опасные побочные эффекты, которые наблюдаются при приёме антипсихотичских препаратов.
Дело в том, что в экстрапирамидной системе кроме дофамина "работает" также другой передатчик импульсов - ацетилхолин. Когда действиедофамина заблокировано, "за главного" остаётся один ацетилхолин, чем и провоцирует нарушение двигательной активности. Чтобы как-тоуравновесить его влияние, применяют препараты, блокирующие центральные (т.е. расположенные в центральной нервной системе) холинорецепторы (рецепторы ацетилхолина), что помогает бороться с экстрапирамидными расстройствами. Самым известным таким препаратом-корректором является циклoдoл.
Было найдено, что симптомы шизофрении исчезают, когда заблокировано около 70 % D2-рецепторов, а экстрапирамидные расстройствапоявляются, когда закрыт доступ дофамина к 80 % рецепторам. Теперь, я думаю, вам понятно, почему этот побочный эффект при приёмеантипсихотических препаратов возникает так часто.

В настоящее время получено много атипичных нейролептиков, при лечении которыми психических заболеваний вероятностьвозникновения экстрапирамидных расстройств гораздо ниже. Но это уже другая история :).



Оригинал поста




Рейтинг блогов
promo steissd december 8, 2005 13:55 152
Buy for 100 tokens
Via una_ragazza_o Выделения в тексте — мои. 10 августа 2000 г. — Иранские парламентарии-сторонники реформ намерены настаивать на повышении брачного возрастного ценза с 9-ти до 14-ти лет для девочек и с 15-ти до 16-ти лет для юношей. Существующий сегодня столь нежный брачный возраст…

Latest Month

July 2017
S M T W T F S
      1
2345678
9101112131415
16171819202122
23242526272829
3031     

Tags

Powered by LiveJournal.com
Designed by yoksel